6月11日，日軍波田支隊突襲安慶，正式打響了武漢保衛戰的第一槍。到8月初長江南岸的馬當要塞、九江、瑞昌等重鎮相繼失守，但日軍在隨後進攻南潯路的作戰中遭到了中國軍隊極其頑強的抵抗，進展緩慢，日軍便以第106師團實施穿插迂回，企圖打破僵局。
結果第106師團的行動被中國軍隊察覺，在德安萬家嶺地區遭到合圍。中國軍隊在圍殲106師團作戰中，圍繞制高點張古山，展開了多次激烈爭奪，最後是74軍51師305團團長張靈甫建議仿效《三國演義》中鄧艾偷渡陰平攻蜀的戰例，並親自率領突擊隊從張古山南面的陡峰攀藤附葛而上，一舉得手，張靈甫也因此一戰成名。雖然此戰106師團僥幸逃脫了全軍覆沒的下場，但也遭到重創，僅僅被擊斃的官兵就在3000人以上，這一戰也是贛北系列戰鬥中殲敵最多的一役，史稱“萬家嶺大捷”。也因為這一戰役，日軍在江西一線的進攻遭到了嚴重挫敗，贛北要地德安直到武漢失守後才被日軍占領，可以說在這一地區的中國軍隊是很好地完成了阻止日軍的任務。
在長江北岸，戰鬥從安徽桐城、潛山開始，中國軍隊利用沿途有利地形，逐次展開頑強阻擊，黃梅、廣濟、田家鎮無一不是經過慘烈的鏖戰，其間在日軍側後活動的李品仙兵團還曾一度收複太湖、潛山，切斷了日軍第6師團的後路，雖然未能殲滅這支在南京犯下累累罪行的禽獸之師，但還是給予第6師團以沉重打擊。日軍在田家鎮久攻不克，最後還是用出了迂回夾擊的戰術才突破田家鎮防線。
在大別山地區的作戰中，最激烈的要數36師堅守富金山了。36師是戰前少數幾個完成了德械裝備和訓練的德式師之一，儘管在淞滬、南京等一系列苦戰中已經損失很大，但畢竟王牌部隊的老底子還在，頑強抗擊了日軍在飛機重炮掩護下連續幾天的猛攻，完成了預定任務，而36師也從近萬人最後只乘下了800人，傷亡幾乎達到了90%！日軍直到10月下旬才突破了小界嶺防線，穿過了大別山，但此時中國軍隊已經放棄武漢了。
日本開始陷入了泥潭
最終放棄武漢的主要原因一是河南信陽失守，導致平漢路正面門戶洞開。二是日軍10月中旬在廣州大亞灣登陸，隨後於10月21日占領廣州。廣州一失，粵漢鐵路被切斷，再死守武漢意義就不大了，而且日軍北、南、東三面大軍也已經逼近武漢，面對這種情況，蔣介石吸取南京保衛戰的教訓，不再局限於一城一地的得失，果斷決定放棄武漢，日軍於10月26日占領武昌、漢口，27日占領漢陽，武漢保衛戰至此結束。
整個武漢保衛戰歷時四個半月，根據日軍自己公布的數字，傷亡就有約3.55萬人，而中國軍隊宣布斃傷日軍總數為25.6萬人。顯然，日本的數字偏低，中國的數字則偏高，客觀來說武漢一戰日軍的傷亡約在10萬左右是比較可信的。中國軍隊的傷亡約在40萬，幾乎要超過了參戰總兵力的三分之一，代價也相當巨大。
武漢保衛戰中國軍隊充分利用縱深寬廣的優勢，採取逐次抵抗戰術，消耗遲滯日軍，最後主動放棄武漢，保存了有生力量，綜觀整個戰役，儘管最終武漢還是淪陷了，但還是在整個抗戰大戰略中，還是達到了預期目標，可以說抗戰初期比較成功的城市防禦戰。
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