《中國科學報》：新冠肺炎患者機體出現的免疫反應，是保護性的還是致病性的？有研究提示新冠病毒的抗體依賴性增強作用（ADE），對此您認為這會給疫苗開發和抗體治療帶來怎樣的問題？
曹雪濤：感染新冠病毒後，機體早期啟動的天然免疫反應起清除病毒的作用，也就是說早期的免疫應答反應肯定是保護性的，因此出現了輕症患者很快痊愈的情形。但是，當免疫過度活化，特別是病毒沒控制住（突破了免疫防線），就會導致免疫系統破壞，從而引發過度的炎症反應。過度炎症反應和免疫紊亂會損傷肺部等自身組織，導致免疫病理髮生。相較於其他病毒感染7～10天即可產生大量抗體，新冠病毒的抗體產生需要更長的時間。新冠病毒抗體在體內存在多久、能不能起保護作用，尚待進一步研究。目前一些研究提示，中老年新冠病毒感染者體內抗體產生水平較高，但往往中老年人群中發展為重症的較多。
此外，還有兩項臨床分析稱，新冠病毒抗體水平產生越高的人，病程惡化程度越高、比例越大，這提示可能存在新冠病毒ADE效應。因此，新冠病毒抗體的保護性和致病性，都是值得深入研究的，這是疫苗研發和基於抗體治療需要關注的一個很重要的問題。例如登革熱病毒、呼吸道合胞病毒有ADE效應，其疫苗研發始終存在難題。其實，病毒的疫苗研發和抗體治療一直面臨病毒變異、病毒免疫原性弱導致抗體療效欠佳、抗體結合後不殺傷病毒反而加強病毒感染ADE效應的挑戰。從這方面考慮，需要更多的獨立大樣本臨床研究來證實或排除新冠病毒ADE的可能性。
《中國科學報》：針對重症新冠肺炎患者的細胞因子風暴問題，目前都有哪些治療方法？
曹雪濤：細胞因子風暴是重症新冠肺炎的一個重要致病因素。IL－6水平升高是嚴重新冠肺炎合併ARDS患者預後不良的一個指標，中國科大組織的臨床試驗表明，針對IL－6受體靶向單克隆抗體療法有效，很多歐洲國家在模仿應用。這提示，中和單克隆抗體對抗其他促炎細胞因子可能也有用，潛在的靶點包括IL－1、IL－17及其各自受體。
此外，細胞因子下游信號元件的小分子抑制劑可能有希望阻止細胞因子風暴相關的免疫反應。針對細胞因子風暴的治療可以借鑒CART細胞治療。我們還在重症新冠肺炎患者中觀察到補體系統激活，這表明如果使用補體抑制劑，可能會減弱炎症損傷。希望這些方法能被批准用於臨床試驗，造福患者。
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