裴端卿介紹,除此之外,誘導多能幹細胞,可以用於再生新的組織和器官,為疾病治療和再生醫學提供“種子”細胞來源。
實際上,在此之前,國際生物學界曾在這條道路上進行探索。2012年諾貝爾生理醫學獎得主,日本生物學家山中伸彌,曾於2006年帶領研究團隊,發現誘導小鼠細胞“變身”為胚胎幹細胞的方法。
中科院廣州生物院介紹,山中伸彌的方法,是通過病毒載體將4個基因導入小鼠的成體細胞,進而使之轉變為胚胎幹細胞。此方法得到的幹細胞,可以避免免疫排斥問題,用以制備自體來源的各種組織和器官,被業界稱為“山中伸彌方法”,導入的4個基因,則被稱為“山中伸彌因子”。
不過,“山中伸彌方法”利用病毒載體進行基因運送,具有潛在致癌隱患,臨床應用或有風險。此後,學界利用化學小分子替代“山中伸彌因子”,但依然存在步驟多、時間長、效率低、機理不清楚等缺點。
通過“魔法藥水”給細胞“洗澡”
面對“山中伸彌方法”的不足,在前人研究基礎上,2013年起,中科院廣州生物院裴端卿團隊,開始嘗試新的解決方法。
裴端卿介紹,成體細胞之所以無法回到幹細胞狀態,是因為被轉錄因子鎖住,如果沒有密碼,則無法前行。例如,開放染色質位點周圍有AP-1及ETS等轉錄因子守住;在胚胎幹細胞中,則有OCT,SOX和KLF 等轉錄因子守住。
“實際上,細胞的"返老還童",就是開放到關閉,關閉再到開放的更替過程。”裴端卿說,通過進一步對單個小分子藥物“解鎖”密碼的機制進行研究,團隊成員發現,關鍵小分子Brdu,可以直接作用於DNA結構本身,進而調節染色質密碼狀態。
“Brdu是一個簡單的核苷類似物,可以推動細胞命運的逆轉,為開發更加高效、簡單地用於細胞"返老還童"的小分子提供突破口。”裴端卿說。
這不是裴端卿及其團隊第一次發現這樣的“關鍵小分子”。早在2009年,裴端卿實驗室證實維生素C可提高細胞命運逆轉效率,從原來的萬分之一提高到10%,從而抵抗衰老。這一實驗成果被選為封面文章,刊登在《Cell stem cell》雜誌,這是來自中國的相關科研成果第一次獲此殊榮。此外,裴端卿團隊有關尿液轉化效率的研究成果,也被Nature官網作為頭條新聞,被廣泛傳播。
5年的研究,裴端卿團隊通過化學方法制備幹細胞,為優化制備途徑提出新的視角和解決方案。裴端卿說,這種化學方法,可以理解為制備一套“魔法藥水”,為細胞“洗澡”。經過這一過程後,多種體細胞類型便能變成幹細胞。
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